Als uneheliches Kind wuchs Clapton bei seinen Großeltern in der Grafschaft Surrey (England) auf. Seine Mutter war die bei seiner Geburt erst 16-jährige Patricia Molly Clapton, sein Vater war der in England stationierte 24-jährige kanadische Soldat Edward Walter Fryer, der schon vor Claptons Geburt wieder nach Kanada zurückkehrte.
Clapton brach sein Kunststudium ab, um sich 1963 einer Band anzuschließen. Dort spielte er u.a. mit Brian Jones zusammen. Claptons musikalische Vorbilder waren vor allem Robert Johnson und Chuck Berry.
Bekannt wurde Eric Clapton als Gitarrist der Yardbirds, mit denen er deren größten Hit For Your Love einspielte, und der Bluesbreakers von John Mayall. Er perfektionierte sein Blues-orientiertes Gitarrenspiel derart, dass bald an den Hauswänden Londons Graffities wie Clapton is God zu lesen waren.
Nachdem er Jimi Hendrix in London gehört hatte, formierte Eric Clapton 1966 mit Jack Bruce von den Bluesbreakers (Bass) und Ginger Baker von der Graham Bond Organisation (Schlagzeug) das Power Trio Cream, eine der ersten Supergruppen der Rockmusik.
Clapton begann auch zu singen und Songs zu schreiben. Mit George Harrison von den Beatles zusammen schrieb er den Cream-Title Badge. Die Freundschaft der beiden führte auch zur Mitwirkung Claptons bei der Aufnahme des Beatles-Songs While My Guitar Gently Weeps. Später allerdings verließ Harrisons Frau Patti diesen, um mit Eric Clapton zusammen zu leben.
Nach der Auflösung von Cream 1968 wurde mit Blind Faith versucht, eine neue Supergruppe zu installieren, jedoch ohne den erwarteten Erfolg.
Ende 1969 tourte Clapton mit Delaney & Bonnie und nahm 1970 sein erstes Solo-Album auf. Mit einigen der Bandmusiker von Delaney & Bonnie gründete er anschließend Derek and the Dominos, die das viel gelobte Album Layla And Other Assorted Love Songs aufnahm, bei dem auch Duane Allman mitspielte. Der Titelsong Layla ist einer der meistgespielten Rocksongs der 1970er Jahre.
1971 nahm Clapton an George Harrisons Konzert für Bangladesh teil. Er spielte bei zahlreichen Studioaufnahmen von Freunden wie John Lennon und Billy Preston. Mit Howlin' Wolf spielte er bei dessen London Session. 1973 trat er beim Rainbow Concert von Pete Townshend auf.
In dieser Zeit verfiel er Alkohol und Drogen und wurde heroinsüchtig. Er habe in einer "Wolke aus rosa Watte" gelebt, erzählte er in einem Rolling Stone-Interview, kam aber durch eine neuartige Therapie von der Sucht los.
1974 nahm er 461 Ocean Boulevard auf. Claptons Version von Bob Marleys I Shot The Sheriff wurde ein Hit. Ende der 1970er wurde Clapton erneut alkoholsüchtig. Erfolgreiche Entzugskuren auf Antigua veranlassten ihn, ein dortiges Rehabilitationszentrum zu unterstützen.
Anfang der 1990er musste Clapton einige tragische Ereignisse durchleben. Am 27. August 1990 kam Stevie Ray Vaughan, der mit Clapton auf Tour war, bei einem Helikopterabsturz ums Leben. Am 20. März 1991 starb sein vierjähriger Sohn Conor bei einem Sturz aus dem Fenster. Teil seiner Trauerarbeit war der Song Tears In Heaven, der ebenso wie die 1991 aufgenommene MTV Unplugged Session einen Grammy gewann.
Im Jahr 2000 veröffentlichte Clapton Riding With The King zusammen mit B. B. King.
Eric Clapton ist dreimal in der Rock and Roll Hall of Fame vertreten: mit den Yardbirds (1992), mit Cream (1994) und als Solo-Künstler (2000)
